以螺环氧化吲哚为骨架的天然产物和药物分子因其良好且多样的生物活性而受到关注，过往的合成方法多以四氢β咔啉为前体进行氧化重排反应，当中需要用到有害有机氧化剂（如Pb(OAc)4、OsO4、t-BuOCl和NBS），并产生当量的有机副产物。早前，香港科技大学童荣标教授课题组开发了Oxone/KBr（Green Chem., 2017, 19, 2952）催化反应体系及Fenton协同催化体系（H2O2/MBrx）（Green Chem., 2021, 23, 2300）两种绿色化学体系并成功应用到四氢β咔啉的氧化重排反应，大大减低了对环境的影响，但对于当量无机副产物的产生和H2O2的不稳定性仍需得到解决。近日，香港科技大学童荣标教授课题组和香港科技大学陈擎教授课题组共同合作下成功实现了首次利用有机电化学在无缝流体池中进行螺环氧化吲哚的高效合成。相关研究成果以“Electrochemical Oxidative Rearrangement of Tetrahydro-β-carbolines in Zero-gap Flow Cell”为题发表在Chem. Sci. 2022,
ASAP. （DOI: 10.1039/D2SC03951F，作者：Yiting Zheng、Yuen Tsz Cheung、Lixin
Liang、Huiying Qiu、Lei Zhang、Anson Tsang、Qing Chen* & Rongbiao
Tong*）。 电化学合成作为新兴、绿色、安全的合成方式，为四氢β咔啉的氧化重排反应提供了另一种可能性，去除化学氧化剂后进一步实现绿色合成，无缝流体池的应用更能解决吲哚类化合物在电化学合成下经常面对化学选择性问题。
图1. 含有螺环氧化吲哚骨架天然产物（来源：Chem. Sci.）
经过一系列的条件优化，作者发现：比起使用以往体系的KBr作为支撑电解质和Br-的来源，以LiBr代替能提高法拉第效率（FE）。后续比较不同阳离子（NH4+、K+、Na+、Li+）的溴化物的FE得出：阳离子的水合焓与其FE成正比，Li+作为其中水合焓最高的阳离子，能有效阻挡底物直接接触电极，以减少副反应，从而提高FE。作者亦对使用KBr和LiBr反应后的电极分别进行SEM扫描，只有在前者表面形成的多孔有机物结构再次印证Li+有效抑制底物在电极表面直接氧化。根据以上发现，再配合无缝流体池，能进一步提升FE。无缝流体池指阴极、离子交换膜和阳极三者在流体池里紧接，这能降低因阴极和阳极的距离而产生的电阻，配合高流速（20 mL min-1）所提升的电流密度，最终以96% FE得到目标螺环氧化吲哚。
图2. 无缝流体池的各种变量（来源：Chem. Sci.）
作者考察了一系列的四氢β咔啉底物，首先对N2上的不同保护基（NR3）进行考察，均得到不错的收率，即使是容易发生shono oxidation的叔胺底物 (1d，1e） 也没有影响收率，作者认为Li+在该体系有效阻止了shono oxidation的发生，克服了叔胺和部份酰胺的不兼容性，令其的应用更加广泛。接着，发现吲哚芳环的电子效应对产率影响不大，最后作者亦考察了四氢吡喃并吲哚，除了得到不错的产率，d.r.也大於20:1。部份底物同时以非隔离式电解池进行反应，收率和FE均比使用无缝流体池低。
图3. 底物适用范围研究（来源：Chem. Sci.）
最后，为了解该反应的机理过程，作者进行了机理研究。同位素实验证明该氧化的氧原子来源为水。其后，作者通过苯甲醚捕获实验証明该体系可以产生活性溴化物种（RBS）并参与后续的氧化或溴代反应，当底物和苯甲醚以1:1的比例同时存在的情况下，只得到螺环氧化吲哚，并没有观察到苯甲醚的溴代产物，说明该反应比溴代反应更为优先，解释了所获产物中没有得到溴代物的观察，接着利用化学探针确定体系内存在HOBr作为RBS。通过上述机理研究推测该体系的反应机理如下。
图4. 反应机理研究（来源：Chem. Sci.）
综上所述，该有机电化学体系利用无缝电解池实现了四氢β咔啉的高效氧化重排反应，达到无氧化剂的绿色化学反应，并且克服了吲哚类化合底在电化学的低化学选择性问题。上述研究得到了香港研究资助局基金和南方海洋科学与工程广东省实验室（广州）香港分部基金的资助。
童荣标教授简介：
童荣标，现任香港科技大学化学系副教授，博士生导师。1996-2003年于湖南大学化学化工学院学习并获理学学士与硕士学位。2003-2008年于美国艾莫莉大学（Emory
University）化学系攻读博士学位，师从Frank E.
McDonald教授研究聚环氧化合物的仿生环化反应并应用于天然产物的全合成（Abudinol），于2008年获得理学博士学位（化学）并获得杰出成果奖（Charles
Lester Award）。2008-2011年在美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）Amos B.
Smith, III教授实验室从事博士后研究，发展了一系列的适用于三组分负离子接力化学（Anion Relay
Chemistry）的关键连接子。2011年7月起任香港科技大学化学系助理教授，开始独立建立实验室从事有机合成研究，2017年7月提升为副教授（长聘教授）。
陈擎教授简介：
陈擎，现任香港科技大学化学系及机械及航空航天工程学系副教授，博士生导师。2008年浙江大学高分子系本科毕业，2013年在美国亚利桑那州立大学获博士学位，随后在哈佛大学任博士后研究员。2016年至今就职于香港科技大学机械与航空航天工程系和化学系，其课题组研究方向包括纳米多孔金属材料、电化学过程的材料结构演化、液流电池等。
CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。